terça-feira, 16 de dezembro de 2008

Linfomas ASH 2008 (3 trabalhos)

Agora, para puxar brasa para a minha sardinha, destaco dois trabalhos feitos aqui no Memorial Sloan-Ketering. Ambos mostram dados de pacientes submetidos a um transplante autólogo de células progenitoras hematopoéticas para tratamento de linfoma de Hodgkin.

No primeiro trabalho, o conceito de quimio-sensibilidade é analisado. Nós sabemos que os pacientes que atingem uma remissão completa antes do transplante têm um melhor prognóstico. Teoricamente, a tomografia por emissão de pósitron (PET) é um ótimo meio de verificar se existe linfoma residual. Neste trabalho, o achado surpreendente é que pacientes em remissão completa anatômica (por tomografia computadorizada) têm uma sobrevida melhor do que aqueles com imagem residual mas PET negativo, o que, em tese, poderia representar apenas tecido fibroso. Aparentemente, não é este o caso.

776 Pre-Transplant Evaluation with Both CT and PET Following Second-Line Therapy Is Essential for Predicting Outcome in Patients with Transplant-Eligible Relapsed and Primary Refractory Hodgkin Lymphoma
Tuesday, December 9, 2008: 8:30 AM
Yerba Buena Ballroom Salon 7 (San Francisco Marriott)
Alison J. Moskowitz, MD1, Stephen D. Nimer2, Andrew D. Zelenetz, MD, PhD3*, Tarun Kewalramani, MD4*, Jill M Vanak, ACNP5*, Jocelyn c Maragulia5*, Joachim Yahalom, MD6 and Craig Moskowitz, MD7

1Education and Training, Medical Oncology, New York, NY
2Laboratory of Molecular Aspects of Hematopoiesis, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY
3Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
4Lahey Clinic, MA
5Medicine, MSKCC, NY, NY
6Memorial Sloan-Kettering Cancer Ctr., New York, NY
7Memorial Sloan Kettering Cancer Ctr., New York, NY

The standard treatment for relapsed and primary refractory (rel/ref) Hodgkin lymphoma (HL) for patients (pts) who demonstrate chemosensitivity to second-line chemotherapy (ST) is high dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (HDT-ASCT). Since 1994, four studies at our institution evaluated ICE (ifosfamide, carboplatin, and etoposide) based salvage therapy followed by HDT-ASCT in rel/ref HL. Chemosensitivity is a requirement for pts to proceed to HDT-ASCT, however the definition of chemosensitivity is broad. We use both functional imaging (gallium or PET) and CT to assess response to ICE; pts with chemosensitive disease fall into three groups: normalization of CT and FI (NRM), residual mass on CT but with negative FI (RM, FI-), and FI positivity regardless of CT finding (FI+). Here we report the outcome for pts who responded to ICE ST and proceeded to HDT-ASCT.

Between October 1994 and February 2008, 198 pts received ICE on 1 of 4 consecutive protocols (169 pts) or as per protocol (29 pts) and were deemed transplant-eligible. The median follow-up for surviving patients is 7.4 years. There were 99 male pts and 99 female pts; the median age was 31. With respect to the 3 pre-salvage chemotherapy risk factors (RF) (relapse within 1 year of primary treatment, presence of extranodal disease, and B symptoms): 44 pts had 0 RF, 64 had 1 RF, 75 had 2 RF, and 8 had 3 RF. Bulky disease defined as greater than 5cm or 10cm was present in 60 (30%) and 15 (7.5%) pts respectively.

The five year event free survival (EFS) and overall survival (OS) were 69% and 78% respectively. Seventy six (38%) had a NRM response to ST, 73 (37%) had a RM, FI- response, and 49 (25%) were FI+. The 5 year EFS and OS for the three groups were 86% and 93%, 71% and 79%, and 41% and 51% respectively. There was a statistically significant improvement in OS and EFS for the NRM and RM, FI- groups compared to the FI+ group (p<0.0001). Surprisingly, a comparison between the NRM and RM, FI- groups also revealed a statistically significant improvement in EFS and OS for the NRM group (p=0.05 and 0.04 respectively).

Response to ICE ST followed by HDT-ASCT is associated with a prolonged EFS and OS. The quality of response to ICE ST had a significant impact on outcome. Both a residual mass with normalized FI and abnormal FI after ST predicts for an inferior outcome following HDT-ASCT. However, residual radiotracer on FI was associated with the poorest outcome in both EFS and OS.

CONCLUSION: Outcome cannot be predicted by FI alone since both RM, FI- and FI+ groups had an inferior outcome compared to NRM. The most accurate post treatment evaluation includes both CT and PET.

Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.

No segundo trabalho, o novo protocolo para tratamento de linfoma de Hodgkin recaído ou refratário foi analisado. Neste estudo, os pacientes faziam a quimioterapia habitual pré-transplante, ou seja, ICE (ou Mega-ICE, mas isto já é uma outra história). Em seguida, um PET-TC era analisado e se houvesse alguma positividade, o paciente era medicado com mais 4 ciclos de quimioterapia GVD (gencitabina, vinorelbine e doxo-liposomal) antes do transplante. A boa notícia é que os pacientes que entraram em remissão apenas após o GVD tiveram a mesma sobrevida daqueles em que o GVD não foi necessário, muito melhores que os demais. Confiram:

775 Normalization of FDG-PET Pre-ASCT with Additional Non-Cross Resistant Chemotherapy Improves EFS in Patients with Relapsed and Primary Refractory Hodgkin Lymphoma-Memorial Sloan Kettering Protocol 04-047
Tuesday, December 9, 2008: 8:45 AM
Yerba Buena Ballroom Salon 7 (San Francisco Marriott)
Craig H. Moskowitz, MD1, Stephen D. Nimer2, Andrew D. Zelenetz, MD, PhD3*, Paul A. Hamlin Jr., MD3, Steven M. Horwitz, MD3, Ariela Noy, MD4, Carol S. Portlock, MD4, David J. Straus, MD5, John Gerecitano, MD, PhD6, Tarun Kewalramani, MD7*, Jill M. Vanak, ACNP8*, Jocelyn C. Maragulia8* and Joachim Yahalom, MD4

1Memorial Sloan Kettering Cancer Ctr., New York, NY
2Laboratory of Molecular Aspects of Hematopoiesis, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY
3Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
4Memorial Sloan-Kettering Cancer Ctr., New York, NY
5Medicine, MSKCC, New York, NY
6Memorial Sloan-Kettering Cancer Ctr., Lymphoma Service, New York, NY
7Lahey Clinic, MA
8Medicine, MSKCC, NY, NY

We have reported that outcome of transplant-eligible patients (pts) with relapsed and primary refractory HL is determined by three pre-second-line chemotherapy (ST) risk factors (RF): remission duration of <1 yr., extranodal disease and B symptoms. In addition, normalization of FDG-PET prior to ASCT is the most important factor predicting favorable EFS. We now report the preliminary results of an ongoing phase II risk-adapted study where HL pts receive the following: Favorable risk (0-1 RF) - one cycle of standard dose ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) ST followed by one cycle of augmented ICE; unfavorable risk (2-RF)- 2 cycles of augmented ICE. All pts then underwent a restaging FDG-PET and the results determined the next treatment. Pts with a negative FDG-PET went directly to HDT/ASCT; however if the FDG-PET was still positive, pts received an additional four biweekly cycles of gemcitabine (1000 mg/m2), vinorelbine (20 mg/m2) and liposomal doxorubicin (15 mg/m2) (GVD) followed by repeat FDG-PET scan; pts without evidence of progression then received HDT/ASCT. Preceding high-dose chemotherapy and ASCT, patients that were radiation therapy-naive received involved field radiotherapy (IFRT) followed by total lymphoid irradiation. Selected previously irradiated patients received only IFRT.


Sixty-two pts are evaluable; median follow-up of surviving pts is 30 months; median age was 35. Forty-eight pts had a remission duration of < 1 yr. of those, 28 had primary refractory disease; 28 had extranodal disease and 11 had B symptoms. All patients had previously failed doxorubicin-based chemotherapy; 18 had received prior radiation; of those, 13 failed in the radiation field.


Following first ST chemotherapy with ICE, 3 pts progressed, while 37 pts normalized their FDG-PET scan and currently 31 of these pts are event-free. Twenty-five pts with an improving CT scan after ICE still had a persistently positive FDG-PET; they received the second ST with GVD. Of these, 13 pts normalized their FDG-PET scan and 11 are event-free; the remaining 12 pts had persistently abnormal FDG-PET scan or progressed; only 4 of them are event-free. There was no difference in outcome between the pts who had normal FDG-PET after ICE (pre-ASCT) and those who achieved a negative FDG-PET scan because of the additional ST with GVD. Both of these cohorts had a statistically significant improvement in EFS compared to pts with a persistently positive FDG-PET. In total 46/62 (65%) pts on this program are currently event-free. One pt died from sepsis.


Conclusion: For pts with relapsed and primary refractory HL our evolving strategy is to administer ST until normalization of FDG-PET is achieved prior to HDT/ASCT.

Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.

Finalmente, a atualização do estudo GOELAMS 072 que com um seguimento de quase 10 anos é evidente que o transplante autólogo como parte do tratamento inicial é melhor do que o CHOP para pacientes com fatores de risco adversos. Como o rituximabe entra nisto, é uma outra questão para os próximos 10 anos.

770 High-Dose Chemotherapy Followed by Autologous Stem Cell Transplantation (auto-SCT) Versus CHOP Regimen in Patients with Untreated Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: An Update of the GOELAMS 072 Trial with a Median Follow-up of 9.8 Years
Tuesday, December 9, 2008: 7:15 AM
Yerba Buena Ballroom Salon 7 (San Francisco Marriott)
Thomas Gastinne1*, Gandhi Damaj2*, Thierry Lamy, PhD3*, Norbert Ifrah4*, Eric Deconinck5, Remy Gressin, MD6, Philippe Colombat, MD, PhD7, Vincent Delwail8*, Christian Berthou9*, Jean François Rossi10*, Jean Luc Harousseau11* and Noel-Jean Milpied, PhD12

1CHU de Nantes, Nantes, France
2Groupe Francophone des Myelodysplasies (GFM), Bobigny, France
3Haematology, CHU Rennes, Rennes, France
4service Hématologie, CHU Angers,, Angers, France
5Hematology, INSERM UMR645 - CHU Jean Minjoz, Besançon
6Dept. of Onc.-Haem., CHU Michallon, Grenoble, France
7Service d'Hématologie et Thérapie Cellulaire, CHU de Tours, Tours, France
8Hématologie et Oncologie médicale, CHU Poitiers, Poitiers, France
9CHU Brest, Brest, France
10INSERM U847, Montpellier, France
11Service d'Hématologie, CHU Hotel Dieu, Nantes, France, NAntes, France
12Hopital Haut Leveque - Pessac, Pessac, France

The interest of autologous stem cell transplantation upfront in aggressive non-Hodgkin's lymphomas (NHL) remains controversial. The GOELAMS 072 was a multicenter randomized prospective trial that enrolled untreated aggressive NHL patients. It was designed to compare the interest of high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (auto-SCT) to the standard CHOP regimen (8 courses every 21 days). From november 1994 to december 1999, 197 patients were enrolled and randomly assigned to receive either auto-SCT (n= 98) or CHOP regimen (n=99). Because the trial has been initiated in 1994, Rituximab was not included in the therapeutic strategy. According to the aa-IPI index, 80 patients presented at diagnosis with a low intermediate and 105 with a high intermediate risk of death. The final results demonstrated that high-dose chemotherapy followed by auto-SCT was superior to CHOP: the 5-year event-free survival estimates (EFS) were 55% versus 37% and the 5-year overall survival (OS) estimates for high intermediate IPI patients were 74% versus 44%, respectively.

The results of the GOELAMS 072 trial was published in the NEJM in 2004 (Milpied et al., NEJM). Second line treatment was left at the discretion of the investigators.This study reports an update of the GOELAMS 072 trial with an extended follow-up (FU) period.

All of the GOELAMS 072 pts were considered elligible for the purpose of this analysis. The primary endpoints were EFS (defined as progression, relapse or death) and OS). To date, 151 among the 197 patients have been evaluated: 77 patients were initially randomized in CHOP Arm and 74 in auto-SCT Arm. Patients characteristics at diagnosis were similar in both arms. The median FU (calculated from time of diagnosis) was 9.8 years. Fifty six events (72.2 % of the patients) have been reported in CHOP arm compared to 41 (55.4%) in the auto-SCT arm. Three patients experienced a secondary malignancy after auto-SCT compared to 4 patients after CHOP. The 9.8 year EFS and OS estimates for patients assigned to receive CHOP versus those assigned to receive auto-SCT were 45.7% vs 27% (p=0.1) and 55% vs 33% (p=0.068); respectively. Among patients with a high intermediate risk of death, the 9.8 year EFS and OS estimates were 47% vs 22% (p=0.049) and 57 vs 28% (p=0.015), respectively (see figure 1).

In conclusion, this long-term analysis (with a median FU of 9.8 years) of the GOELAMS 072 trial confirms that auto-SCT remains superior to CHOP in term of EFS and OS. In note, the advantage of an intensive strategy including auto-SCT is particulary observed for untreated aggressive NHL patients presenting with a high intermediate IPI score. Interstingly, the occurrence of a EFS plateau suggests that a subgroup of patients might be cure by auto-SCT. Because Rituximab has been shown to prolonge OS in aggressive NHL, the interest of high-dose chemotherapy plus Rituximab followed by auto-SCT compared to R-CHOP is still pending. The ongoing GOELAMS 075 prospective trial is addressing this issue.

Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.


Um grande abraço.

terça-feira, 2 de dezembro de 2008

transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas

Aí vão as indicações mais atuais para o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (antigo, medula óssea):

1-Linfoma B de grande célula recaído ou com má resposta ao tratamento inicial
2-Linfoma de Hodgkin recaído ou com má resposta ao tratamento inicial
3-Mieloma múltiplo como parte do tratamento inicial
4-Linfomas T agressivos como parte do tratamento inicial (linfoma T periférico NOS, Linfoma anaplásico ALK neg, linfom angio-imunoblástico, linfoma NK-nasal type, linfoma associado a enteropatia, linfoma gama-delta hepato-esplênico)
5-Linfoma folicular em situações especiais (tipicamente recaída precoce após uso de rituximabe)
6-Situações especiais: leucemia mielóide aguda, tumores germinativos

Medicamentos que existem aqui mas não existem no Brasil

Triste lista esta, que nos afasta de várias opções de tratamento para nossos pacientes (lembro que esta lista inclui apenas medicamentos aprovados pelo FDA):

Radioimunoterapia (Bexxar ou Zevalin)
Bendamustina
Bexaroteno
Vorinostat
Pralatrexate
Procarbazina
Nilotinibe

Mais novidades do Congresso americano (Hodgkin)

Outra apresentação de impacto no próximo ASH será a do grupo alemão sobre tratamento de pacientes com linfoma de hodgkin disseminado (protocolo HD12).

No estudo anterior, HD9, publicado há dois anos no New England Journal of Medicine, foi demonstrado em estudo randomizado que o esquema BEACOPP intensificado era superior a dois outros esquemas (BEACOPP padrão e COPP-ABVD). Apesar disto, houve um número importante de leucemias no grupo que recebeu o tratamento superior.

Neste novo estudo, eles demonstram que 4 ciclos de BEACOPP intensificado e mais 4 ciclos de BEACOPP padrão têm o mesmo sucesso e com menos efeitos colaterais.

Está mais que na hora de termos de volta a procarbazina no nosso país!

1558 Eight Cycles of BEACOPP Escalated Compared with 4 Cycles of BEACOPP Escalated Followed by 4 Cycles of BEACOPP Baseline with Our without Radiotherapy in Patients in Advanced Stage Hodgkin Lymphoma (HL): Final Analysis of the Randomised HD12 Trial of the German Hodgkin Study Group (GHSG)
Saturday, December 6, 2008
Hall A (Moscone Center)
Poster Board I-663

Volker Diehl1, Heinz Haverkamp2*, Rolf Peter Mueller3*, Hans Theodor Eich4*, Hans Konrad Mueller-Hermelink5*, Thomas Cerny6*, Jana Markova7*, Anthony Ho8, Lothar Kanz9, Richard Greil10*, Wolfgang Hiddemann11* and Andreas Engert2

1University of Cologne, Cologne/Germany, Germany
2First department of Internal Medicine / German Hodgkin Study Group (GHSG), University of Cologne, Cologne, Germany
3Department of Radiotherapy, University of Cologne, Cologne, Germany
4Department of Radiotherapy, University of Cologne, Cologne/Germany, Germany
5Department of Pathology, University of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany
6Department of Oncology, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland
7Clinic Hematologia, Fakultne Nemocnice Kralovska Vinohrady, Prague, Czech Republic
8Department of Hematology and Oncology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
9Hematology and Oncology, Eberhard Karls University, Tuebingen, Germany
10Third Department of Internal Medicine, University of Salzburg, Salzburg, Austria
11Third Department of Internal Medicine, University of Munic, Munic, Germany
Purpose: The GHSG HD9 trial had established BEACOPP escalated (BE) as new standard of care for advanced-stage HL patients by showing significant superiority in terms of failure-free survival (FFTF) and overall survival (OS) over COPP/ABVD and BEACOPP baseline (BB) (each 8 cycles). The successor study, HD12, evaluated a possible reduction in toxicity by comparing 8 cycles of BE with 4 cycles BE followed by 4 cycles BB. The second question in this trial related to the need of additional radiotherapy (RT) to initial bulk and residual disease.
Patients and methods: HL patients in stage IIB with large mediastinal mass and/or E-lesions or stage III/IV were randomised according to a 2x2-factorial design between: 8BE + RT, 8BE no RT, 4BE+4BB + RT, 4BE+4BB no RT. Reviewing CT-images before and after chemotherapy treatment, fields for RT were centrally planned by a multidisciplinary diagnostic panel blinded for the randomisation arm. Primary endpoint of the trial was FFTF. Between 9/1999 and 1/2003, a total of 1,670 patients aged 16-65 were randomized. For this final analysis at a median follow up of 78 months, 99 patients were excluded (42 HL not confirmed, 20 revision of stage, 20 no study treatment or documentation, 17 others) resulting in 1,571 eligible patients.
Results: Patient characteristics in the 4 groups were comparable with 49% of patients in stage III, 35% in stage IV, 68% reporting B-symptoms and 28% having a large mediastinal tumor. An IPS of 3 or greater was reported for 38% of patients, predominant histology was nodular sclerosis with 57% of cases. Treatment-related toxicity of WHO grade III/IV was observed in 97% of patients. Most prominent differences between pooled chemotherapy arms were anemia (65% 8BE vs 51% 4BE+4BB) and thrombopenia (65% vs 51%). Treatment outcome: complete remission 92.4%; early progression 2.2%; progression/relapse 7.8% (6.6% and 8.5%). A total of 156 (9.9%) deaths (72 vs 84) have been observed (22 vs 32 acute or salvage treatment toxicity; 15 vs 24 HL; 22 vs 13 secondary neoplasia). Most treatment related deaths occurred in the >60 years age group, the first 4 cycles and the IPS> 3 RF groups. Secondary neoplasias were observed in 77 patients (4.9%): AML/MDS 1.5% vs 1.4%, NHL 1.4% vs 0.6% and solid tumors/others 2.5% vs 2.3%. At 5 years, OS was 91%, FFTF 85.5% and progression free survival (PFS) 86.2% (Kaplan-Meier estimates). Estimates for the difference at 5 years are 1.8% for OS, 2.3% for FFTF and 2.7% for PFS favoring BE. However, there was no statistical difference between 8x BE and 4BE+4BB in all outcome parameters (p>0.19, log rank test). There is also no significant difference between the RT or no-RT arms in this study with the caveat that a number of high-risk patients receiving RT based on the blinded panel decision.
Conclusion: The adoption of 4BE+4BB as a new standard in the future GHSG studies will depend on a refined analysis of the total data set and will be presented.

Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.

linfomas mesmos subtipos e diferentes respostas

Hoje, assisti a uma conferência do Pesquisador Anthony Letai, do Dana-Farber Camcer Institute em Boston que trabalha em estreita colaboração com gente muito famosa na área dos linfomas, como a Dra Margaret Shipp.
Embora o conteúdo da conferência fosse pesquisa básica, muito do que ele falou merece ser aqui relatado. Basicamente, o foco do estudo dele é um fenômeno que, infelizmente, é conhecido de todos nós que tratamos pacientes com linfoma.

Por que apenas metade dos pacientes com linfoma difuso de grandes células são curados?

Ele estudou 18 tipos de células de linfoma e demonstrou que um tipo específico de proteínas (BH3) se correlaciona com o tipo de reação que a célula terá quando entra em contato com um medicamento.
O objetivo do tratamento é induzir a morte das células malignas. Isto ocorre por um processo denominado APOPTOSE. Para que este processo ocorra, é necessário a presença das proteínas BAX e BAK. Muitas células malignas anulam estas proteínas através da produção de outra proteína, o BCL-2 (ou um do seus 4 irmãos).
É prática comum hoje em dia se demonstrar a presença deste BCL-2 através de imuno-histoquímica, uma técnica disponível em todos os laboratórios de patologia por aí.

O fato interessante que eles demonstraram é que se não houver BAX e BAK na célula, não adianta nada mexer com o BCL-2. Assim, toda uma linha de novos medicamentos voltados para a inibição desta proteína, poderão perder efeito nesta situação, apesar da célula estar cheia do BCL-2.

Mais detalhes em Cancer Cell 12, 171-185 de agosto de 2007

quarta-feira, 26 de novembro de 2008

Preservar a fertilidade deve ser um objetivo

Caso interessante da semana:
Um jovem de 21 anos recebe o diagnóstico de Linfoma de Hodgkin avançado, estágio IVb com acometimento ósseo em um IPS 2 em 7. O seu médico informou-lhe que o tratamento consistiria de ABVD 6 a 8 ciclos com grande chance de cura e desaconselhou congelamento de esperma porque este tratamento não gera infertilidade. A doença desapareceu completamente ao final do tratamento mas infelizmente re-apareceu menos de um ano após. O paciente procurou o Memorial e será submetido a alguns ciclos de quimioterapia (mega-ICE + ou - GND) e transplante autólogo de células hematopoéticas periféricas com grande chance de cura.

Qual é o problema?

Bem, o problema é que a chance do paciente preservar a sua fertilidade foi reduzida a quase zero. Faltou ao médico inicial a sensibilidade para antecipar uma falha precoce que poderia comprometer a coleta de esperma, como foi o caso. De fato, a sobrevida livre de recaída de um paciente com Linfoma de Hodgkin avançado e um IPS de 2 é de 67%, ou seja havia um-terço de chance de recaída.

Mensagem: probabilidades surgiram para serem usadas mas quando o paciente está na sua frente, a chance dele ficar estéril é de zero ou 100% sempre. Devemos apresentar as probabilidades para ele e deixá-lo tomar a decisão, já que no futuro esta possibilidade pode não existir mais.

sexta-feira, 21 de novembro de 2008

Destaques ASH 2008 Campeão - transplante de medula

Prezados,
O maior destaque do ASH para mim, aquele poster que pode mudar o manejo de uma doença vai para este que será apresentado na sessão Clinical Transplantation: Acute GVHD Prevention and Risk Assessment no Domingo

Que tal substituir ciclosporina + metotrexate por ciclofosfamida como imunosupressão pos-TMO? Os pacientes agradecem...

56 Post-Transplantation High Dose Cyclophosphamide (Cy) Is Effective Single Agent for Prevention of Acute and Chronic Graft Versus Host Disease after Myeloablative HLA Matched Related and Unrelated Bone Marrow Transplantation (BMT)
Sunday, December 7, 2008: 4:45 PM
3001-3003-3005 - West (Moscone Center)
Leo Luznik*, Javier Bolanos-Meade*, Robert Brodsky*, B. Douglas Smith, Carol A. Huff, Michele Kaup*, Allen Chen*, Richard F. Ambinder, Richard J. Jones and Ephraim J. Fuchs

Johns Hopkins University, Baltimore, MD

Based on our results in animal models and promising results in HLA-haploidentical setting (L. Luznik, Blood 2002 and BBMT 2008), we studied whether high dose Cy alone is sufficient as GVHD prophylaxis after myeloablative HLA-matched related or unrelated BMT in patients with advanced, poor risk, hematologic malignancies. One hundred and seventeen consecutive patients (median age 48, range 23-65; 36 de novo AML, 23 2° AML (arising from previous MDS/MPD or therapy-related), 13 high-risk MDS, 9 ALL, 8 CML, 3 CLL, 5 MM, 9 NHL and 11 HL), of whom the majority (57%) were not in remission, received HLA-matched related (n=78) or unrelated (n=39) BMT. Conditioning consisted of oral or IV busulfan (pharmacokinetically adjusted) on days -7 to -3 and Cy (50 mg/kg/day) on days -2 and -1. Cy (50 mg/kg/day) was also given on days +3, and +4 as a sole agent for GVHD prophylaxis. All patients received bone marrow allografts without growth factor support. Three patients failed to engraft, but two were successfully rescued with a second allograft. The cumulative incidence of non-relapse mortality (NRM) at day 100 and 1 year after transplantation was 8.5% and 16%, respectively. Of the 18 patients dying of NRM, 2 were from VOD, 3 from non infectious pneumonia, 3 were from GVHD, 3 from sepsis/bacterial infections, 4 from MOF, and 3 of CNS/organ hemorrhage. The incidences of acute grade II-IV and grade III-IV GVHD were 43% and 11%, respectively. With a median follow-up of 19 months, 66 (56.4%) patients are alive, of whom 52 (44.4%) are in complete remission. Only 7/66 related and 4/32 unrelated patients developed chronic GVHD (classic limited in 7, overlap syndrome limited in 1, and classic extensive in 3 patients). Since in a competing risk model (relapse and death as competing risks) the cumulative incidence of chronic GVHD remained low, we analyzed the impact of the preceding history of acute GVHD and systemic immunosuppressive treatment given beyond the originally prescribed prophylaxis with high dose Cy on the incidence of chronic GVHD. Only one patient without a preceding history of acute GVHD developed de novo chronic GVHD. Overall, 3 patients with grade II-IV acute GVHD were untreated, 10 patients received steroids alone, 31 received steroids + a calcineurin inhibitor (CNI), and 7 received steroids + non CNI-based agents. The use of CNI for the treatment of acute GVHD did not appear to influence the development of chronic GVHD: 6/31 (19%) patients who received CNI-based immunosuppressive treatment developed chronic GVHD compared to 3/20 (15%) patients who did not. These results suggest that high-dose of post-transplantation Cy is effective as the sole prophylaxis for acute and chronic GVHD after HLA-matched related or unrelated BMT. This approach is associated with rapid immunologic recovery as indicated by the low incidence of opportunistic infections, as well as a low incidence of acute and especially chronic GVHD. Further clinical and correlative studies are needed to elucidate the mechanisms behind the unique effectiveness of post-transplantation Cy on the prevention of acute and chronic GVHD.
Disclosures: Luznik: ESP-Pharma: Research Funding. Off Label Use: Use of busulfan.

See more of: Clinical Transplantation: Acute GVHD Prevention and Risk Assessment
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sexta-feira, 14 de novembro de 2008

PET - um caso ilustrativo

Acompanhei um caso muito interessante.
Uma mulher que notou aparecimento de gânglios na axila há cerca de 6 meses. Na biópsia veio o diagnóstico de Linfoma Linfocítico, tipo LLC. No estadiamento ela tinha doença abdominal. Optou-se na época por observação apenas.
Seis meses depois ela notou crescimento da doença axilar e na TC houve aumento da massa abdominal. Devido a idade da paciente, cerca de 70 anos, e de valores normais de LDH, optou-se por iniciar clorambucil. Em seguida, ela veio ao Memorial para uma segunda opinião.
O detalhe que mais chamou a atenção do pessoal por aqui foi a rapidez do crescimento da doença nos seis meses que separaram as duas avaliações. Levantou-se a possibilidade de um transformação em um linfoma agressivo e a paciente fez um PET-TC para orientação do local da biópsia.
Resultado:
Captação difusa nas massas axilar e abdominal com valores de SUV de 7 (normal é de cerca de 3-4 no fígado, por exemplo), habitualmente encontrados em linfomas indolentes, mas no meio da massa abdominal uma área de SUV de 15.5 cujo valor preditivo positivo para um linfoma agressivo é próximo de 100%.
Devido a dificuldade de acessar a região optou-se po rum tratamento bem mais agressivo, no caso R-CHOP.
Esta é mais uma demonstração do benefício que o uso inteligente do PET pode trazer.

Hodgkin, Stanford V- Por que não?

Você já ouviu falar no Stanford V?
Pois deveria porque ele é uma forma de tratamento que pode ser mais vantajosa que o tradicional ABVD em algumas situações clínicas.
Vantagens sobre o ABVD:
1-Utiliza metade da dose de bleomicina (pense no seu paciente tabagista)
2-Tratamento contínuo semanal
3-Ótimos resultados nos estudos fase II
4-Não usa dacarbazina e tem uma dose muito inferior de etoposide em relação ao BEACOPP

Desvantagens:
1-Radioterapia em campo envolvido é essencial em todos os locais de doença com mais de 5 cm no diagnóstico (pode ser uma vantagem no paciente com estádio II e massa mediastinal)
2-Falta os estudos fase III, mas se pensarmos bem, os estudos fase III não fizeram bem ao ABVD (perdeu na comparação com o BEACOPP)
3-Perdeu para o ABVD no estudo italiano randomizado, mas não podemos levar em conta pois os italianos utilizaram uma versão modificada do Stanford V como menos radioterapia.

Enfim, o estudo randomizado americano já foi concluido há algum tempo mas não há resultado ainda. Só um detalhe: para alegria dos brasileiros, neste estudo foi autorizada a substituição da mostarda por ciclofosfamida 650mg por m2.

Mais detalhes:
Stanford V - J Clin Oncol. 1995 May;13(5):1080-8.
Estudo italiano - J Clin Oncol. 2005 Dec 20;23(36):9198-207

Inibidores de VEGF e hipertensão

A conferência de hoje foi proferida por um "onco-cardiologista". O foco foi sobre os inibidores de VEGF (Sunitinib, Bevacizumab, Sorafenib). Eu sei, não são usados em neoplasias hematológicas....ainda. Como o foco deles é sobre a angiogênese, é bem provável que um dia alguém venha com esta idéia.
A questão é a altíssima prevalência de hipertensão arterial com estas drogas que supera os 150x100 em quase 20% dos pacientes.
Portanto, se você acompanha algum paciente em uso destas drogas, fique atento para a co-existência de outros fatores de risco cardio-vasculares.

quarta-feira, 12 de novembro de 2008

células tumorais circulantes detectadas por filtragem do sangue

Nesta terça, o palestrante por aqui foi o Dr Richard Cote. Para quem tiver alguma dúvida quanto ao seu currículo, consulte o paper "Prevention of prostate cancer with finasteride" publicado no New England Journal em 2003.
O foco da palestra foi a importância da detecção de micrometástases no sangue e na medula óssea de tumores, mais precisamente mama e próstata.
Ele apresentou ainda um filtro especial que permite a concentração de células tumorais aproveitando-se que o tamanho destas células é bem maior do que o dos outros constituintes do sangue. Mais detalhes, consulte:
Membrane microfilter device for selective capture, electrolysis and genomic analysis of human circulating tumor cells.
J Chromatogr A. 2007 Aug 31;1162(2):154-61. Epub 2007 May 29.
PMID: 17561026 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Um abraço e até a próxima.

segunda-feira, 10 de novembro de 2008

Para quem acha que entende de linfoma

Se em 2001 já estava complicado, agora em 2008 ficou pior. Hoje, mais do que nunca, os linfomas caminham para constituir-se em uma subespecialidade dentro da hemato-oncologia. Os tratamentos são diferentes, o diagnóstico requer exames especiais e o clínico deve tomar decisões em cima de um conjunto de informações provenientes de um excelente hemato-patologista. Se o clínico não conseguir entender imunofenotipagem de linfomas, por exemplo, ele terá grandes problemas nos novos tempos. Abaixo menciono alguns tipos de linfoma em 2008:

Chronic lymphocytic leukemia/ SLL

B-cell prolymphocytic leukemia

Lymphoplasmacytic lymphoma

Hairy cell leukemia

Plasmacytoma/ Plasma cell myeloma

Follicular Lymphoma,
Grades 1-2, 3a, 3b
Pediatric follicular lymphoma
Cutaneous FCC lymphoma

Marginal zone B-cell lymphoma of MALT-type

Nodal marginal zone lymphoma
Pediatric marginal zone lymphoma

Splenic marginal zone lymphoma
Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable
Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma
Hairy cell leukaemia-variant (related to SLVL)

Mantle cell lymphoma

Diffuse large B-cell & PBL, new subtypes, entities
Primary DLBCL of the CNS
Primary cutaneous DLBCL, leg type
EBV positive DLBCL of the elderly 9680/3
DLBCL associated with chronic inflammation


Burkitt lymphoma

High Grade B-cell intermediate between BL and LCL

B-cell lymphoma intermediate between CHL & LCL


T-cell prolymphocytic leukemia

T-cell large granular lymphocytic leukemia

Indolent large granular NK-cell lymphoproliferative disorder (provisional)

Aggressive NK-cell leukemia

Systemic EBV+ LPD of childhood

Hydroa vaccineforme-like lymphoma

Hepatosplenic T-cell lymphoma

Peripheral T-cell lymphoma, NOS

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma

Adult T-cell leukemia/lymphoma

Anaplastic large cell lymphoma – ALK positive

Anaplastic large cell lymphoma – ALK negative

Extranodal NK/Tcell lymphoma, nasal type

Enteropathy-associated T-cell lymphoma

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (ab only)

Primary cutaneous gd T-cell lymphoma

Mycosis fungoides & Sezary syndrome

Primary cutaneous CD30+ T-cell LPD
LYP and primary cutaneous ALC

Small/ med CD4+ cutaneous lymphoma (provisional)

Aggressive CD8+ epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma (provisional )


Esta lista poderia ser maior. Onde está o linfoma folicular intestinal? Ou o linfoma marginal da pele? Ou a divisão dos LDGCB em centro germinativo ou célula B ativada? Ou os subtipos de micose fungóide (epidermotrópico, slack skin disease e reticular pagetóide)?

Naturalmente, a pergunta que vem é "para que tudo isto?" A resposta é clara. O tratamento muda, o prognóstico muda. Por exemplo, em muitos lugares o linfoma anaplásico ALK-negativo é tratado de forma mais agressiva com transplante autólogo em primeira remissão do que o ALK-positivo. Mais a frente debateremos esta questão.
Abraços,

sexta-feira, 7 de novembro de 2008

Mieloma e amiloidose

A palestra de hoje foi dada pelo DR Raymond L Comenzo, um dos maiores expoentes do mundo no estudo desta terrível doença a amiloidose.
As boas notícias foram:
Em termos de prognóstico e acompanhamento da doença, o avaliação das cadeias livres circulantes é fundamental (free-light chain). O tratamento ideal deve reduzir em pelo menos 90% para haver melhora da função orgânica.
Pacientes com disfunção cardíaca importante (mais de III) não se beneficiam dos tratamentos atuais. Para o paciente que tem doença cardíaca isolada, a recomendação é transplante. Um importante marcador da disfunção cardíaca é a troponina.
Em termos de tratamento, o padrão ouro hoje é dexa com melfalan ou transplante autólogo em analogia do tratamento do mieloma. A taxa de remissão completa encontrada se situa na faixa dos 25-30% e a resposta total em torno de 60%.
O uso do bortezomibe será aprovado pelo FDA nos próximos meses baseado em estudos que mostraram remissão completa de 60% quando associado com dexa-melfalan.

quarta-feira, 5 de novembro de 2008

Pensando simples no mar de complexidades

Vocês imaginem que no meio da infinidades de estudos ultra-complicados sendo feitos no Memorial Sloan-Kettering (mais de 40 protocolos, a grande maioria com drogas ainda não aprovadas para uso, seja em fase 1 ou fase 2) existe uma pessoa pensando coisas bastante simples.
E não é qualquer pessoa, mas sim a Dra Carol Portlock ex-chefe do Serviço de Linfomas e uma sumidade, principalmente nos estudos sobre Linfoma de Hodgkin.
No momento, ela tem um protocolo bastante simples que se baseia nos relatos de regressão de linfomas indolentes após tratamento de agentes infecciosos como nos casos de H. pilori e MALT de estômago ou linfoma de zona marginal e hepatite C. Neste estudo, ela avaliou a presença de vários agentes infecciosos e excesso de crescimento bacteriano no trato digestivo de pacientes portadores de linfoma indolente sem necessidade de tratamento. este estudo está na Annals of Oncology 2008;19:254.
Ela foi mais longe. Agora, ela está com um estudo de tratamento com claritromicina por 3 meses em pacientes com linfoma indolente. Os resultados são modestos mas ela não desanima.
Ela contou que esta hipótese surgiu da observação de 2 pacientes do seu consultório. O primeiro foi um paciente cujo linfoma folicular regrediu "espontaneamente" após o tratamento de uma diarréia até desaparecer. O segundo caso foi o de um paciente que ficou "curado" do seu linfoma indolente após a ressecção de um tumor carcinóide de duodeno.
Daí é que eu digo que para fazer pesquisa não precisa da mais alta tecnologia mas de um grande senso de oportunidade e da forma como o estudo está "amarrado".

terça-feira, 4 de novembro de 2008

Radioterapia em Hodgkin, uma questão polêmica

A radioterapia sempre constituiu o cerne do tratamento da Doença de Hodgkin (DH). Na década de 70, o esquema MOPP começou a ser muito utilizado na doença disseminada. Já na doença localizada, ele nunca foi muito aceito devido aos efeitos colaterais resultantes tais como esterelidade e leucemia secundária. Na década de 80, o esquema ABVD mostrou-se superior ao esquema MOPP ´não somente em eficácia, mas também em toxicidade pois a fertilidade é mantida e não há evidência dele ser leucemogênico.
Hoje, o esquema ABVD é universalmente aceito para o uso na doença avançada, em geral sem radioterapia (exceção feita a presença de massa mediastinal) por um total de 6 a 8 ciclos. No entanto, o ABVD tem um potencial de toxicidade cardíaco e pulmonar que pode superar 10% dos pacientes, principalmente se for usada radioterapia também.
Já na doença localizada, a polêmica continua pois é difícil mudar-se um tratamento que leva à cura de mais de 80% dos pacientes. Assim, o maior grupo cooperativo em estudo de doença de Hodgkin, o alemão, mantém a estratégia de minimizar tanto a quimioterapia quanto a radioterapia, sem no entanto abrir mão da última (a dose que em 1980 ficava em torno de 40Gy, já está em 20 Gy e o tamanho do campo irradiado vem diminuindo progressivamente).
Existem estudos randomizados em doentes com DH localizada onde a radioterapia foi omitida em um dos grupos, com resultados oposto:
No estudo EORTC H9 onde a quimioterapia foi o esquema EBVP, menos tóxico que o ABVD porém menos eficaz também, O braço que fazia apenas EBVP foi fechado por diminuição da taxa de remissão completa, permanecendo a comparação entre EBVP + 30 Gy de radioterapia e EBVP + 20 Gy de radioterapia. Outro estudo feito no Hospital Memorial Sloan Kettering (Strauss et al publicado na Blood), pacientes com DH estádios I, II e IIIa sem doença bulky foram randomizados para 6 ciclos de ABVD com ou sem radioterapia e não houve diferença estatisticamente significativa. Este estudo foi duramente criticado pelo tamanha amostral reduzido o que impediu a demonstração de diferenças menores do que 20% entres os grupo.

O melhor estudo para aqueles que não gostam de radioterapiafoi publicado por Meyer e cols (journal of clinical oncology 2005:21;4634) e é uma cooperação entre o NCIC e o ECOG. O critério de inclusão foi estádio IA, IB e IIA apenas. Não foram incluidos pacientes com "baixo risco" (estádio IA e predomínio linfocitário ou esclerose nodular E doença menor que 3 cm E doença apenas no pescoço ou epitroclear) e pacientes de "alto risco" (Bulk maior que 10 cm ou maior do que um terço do diâmetro torácico ou doença intra-abdominal).
O tratamento testado foi ABVD 2 ciclos seguido de reavaliação por tomografia. Se remissão completa, mais 2 ABVD (total 4). Nos demais casos, mais 4 ABVD (total 6).
O grupo controle foi tratado apenas com radioterapia (pacientes de bom prognóstico - idade < 40 E VHS <50 E histologia com predominio linfocitário ou esclerose nodular E menos de 4 sítios de doença) ou com 2 ABVD + radioterapia.
405 pacientes foram avaliados e a sobrevida livre de doença em 4.2 anos foi de 93% na terapia com RT e de 87% na terapia apenas com QT (p<0.006). Apesar disto, a sobrevida livre de eventos foi igual (88 vs 86%) e a sobrevida global também (94 vs 96%) porque os pacientes que recairam foram resgatados com transplante de medula.
Curiosamente, esta estratégia de quimioterapia anulou os efeitos adversos entre os grupos. Apenas 57 pacientes entre os 196 randomizados para quimioterapia apenas receberam 4 ciclos de ABVD e estes pacientes foram melhor do que aqueles que receberam 6 ciclos (sobrevida em 5 anos de 95% vs 81%, P=0.007) mostrando que remissão completa após 2 cilcos é um indicador de muito bom prognóstico.
Infelizmente, não foi feita esta análise nos pacientes que receberam radioterapia e, portanto não sabemos se a estratégia de radioterapia aumentaria esta sobrevida de 81%.
O resumo é: se você tem um paciente com pouca massa de doença e está disposto a fazer ABVD 6 ciclos como se fosse doença avançada (ou fazer 4 ciclos se a resposta for completa no segundo, uma minoria), você pode se basear no estudo canadense, sabendo que uma minoria vai recair e portanto você precisa de atenção redobrada.

sexta-feira, 24 de outubro de 2008

PET e TC, cuidados na interpretação

O PET (tomografia por emissão de pósitrons) é realmente o melhor exma que existe para avaliar radiologicamente a probabilidade de um tecido anormal ser apenas uma "cicatriz" pós tratamento ou um processo ativo que pode ser inflamatório, neoplásico ou infeccioso (Daí vem o contraste entre o alto valor preditivo negativo-quando o exame é negativo-da ordem de 95%, e o baixo valor preditivo positivo para linfoma - quando o exame é positivo- da ordem de 60%.
Muita gente acha que fazer o exame junto com uma tomografia, o PET-TC é uma forma de aumentar a acuidade do exame. Estão redondamente enganados. Ocorre que a TC é apenas um artifício desenvolvido para corrigir os valores dos fótons emitidos de acordo com a profundidade da estrutura e o tecido subjacente gerando um valor conhecido como SUV.
Se isto não ocorresse, um nódulo de pele teria um valor muito mais alto do que uma massa abdominal simplesmente por estar mais perto da fonte de captação do parelho.
A implicação disto é que, para diminuir a radioatividade do exame, utilizasse em geral uma TC de baixa resolução que pode comprometer o diagnóstico topográfico.

Por isto que para diagnóstico, re-avaliação e principlamente seguimento a longo prazo, a TC tradicional com contraste deve ser utilizada.

Cuidado com a IgG

A dosagem de imunoglobulina G (IgG) é importantíssima no manejo do doente com linfoma.
Praticamente todos os linfomas indolentes, principalmente o linfoma de pequenos linfócitos (small lymphocytic lymphoma)e a leucemia linfocítica crônica, podem cursar com hipogamaglobulinemia (níveis baixos de IgG, menos de 500).
Além disto, este estado pode ser gerado pelo nosso tratamento. O uso de rituxmabe (Mabthera) e o transplante de medula tanto autólogo como alogênico são um exemplo.
Portanto, cautela com estes pacientes e muitos deles podem se beneficiar de reposição venosa de IgG a cada 4-6 semanas para manter os níveis em torno de 500.

Para quem não sabe, hipogamaglobulinemia aumenat o risco de infecções bacterianas.

segunda-feira, 29 de setembro de 2008

10 Perguntas Básicas

1- O que é um linfoma?

Linfoma é o nome dado as doenças causadas pela multiplicação desordenada de um tipo de célula chamado LINFóCITO. A função desta célula na pessoa normal é cuidar da proteção contra infecções (sistema imunológico).
O linfoma aparece na area onde os linfócitos proliferam. O lugar mais comum é o gânglio ( linfonodo para os médicos, ingua para os leigos). Nós temos gânglios em quase todos os lugares do corpo como cabeça, pescoço, axilas, torax, abdome, virilha, etc. Outros lugares em que o linfoma pode aparecer são na fábrica do sangue (medula óssea), estômago, intestino, cérebro, pele, ou seja, praticamente qualquer lugar do corpo.


2- Quantos tipos de linfoma existem?

Existem mais de 30 tipos diferentes de linfoma, cada qual com sua peculiaridade. Alguns deles aparecem mais nos gânglios, outros mais no estômago, outros mais na pele. Além disto, o tipo de linfócito é diferente. Alguns são formados por linfócitos T e outros por linfócitos B, alguns são formados por linfócitos grandes, outros por linfócitos pequenos...
Em geral, cada tipo de linfoma pode ser entendido como uma doença diferente.

3- Qual a diferenca de um linfoma para uma leucemia?

Enquanto o linfoma se apresenta habitualmente como um tumor sólido (ex. um gânglio aumentado ou uma massa no estômago) a leucemia se apresenta como um tumor mais líquido, ou seja, acometendo a fábrica do sangue.

4- Quais os linfomas mais comuns?

O linfoma difuso de grandes celulas B e o linfoma folicular (graus 1 a 3). Juntos, eles constituem cerca de 60-70% dos linfomas.

5- Linfoma é câncer?

Depende do ponto de vista. Se olharmos pelo prisma do tratamento, sim o linfoma é um câncer, pois o tratamento é com quimioterapia. No entanto, ao contrário da maioria dos cânceres, não existe o tumor benigno do linfócito e também o conceito de metástase não se aplica aos linfomas.
Em resumo, podemos dizer que o linfoma é um tipo especial de câncer.


6- Linfoma tem cura?

Depende do tipo. Existem linfomas que têm 90% de chance de cura e existem linfomas que são incuráveis.

7-Qual a diferença dos linfomas para os outros tipos de câncer?

Vide pergunta 5. Em resumo, nao existe um linfoma benigno ou um linfoma maligno. Apenas linfoma.
Além disto, um linfoma de estômago é considerado um linfoma primário do estômago, um linfoma da pele é um linfoma primário da pele, um linfoma do cérebro é um linfoma primário do sistema nervoso. No caso de um tumor de pulmão, por exemplo, todos os locais de acometimento fora do pulmão serão metástases de um tumor existente no pulmão.

8-Quem é o médico que trata linfoma?

Os médicos que tratam linfomas são os hematologistas e os oncologistas. Com o progresso da medicina, a complexidade do tratamento dos linfomas está aumentando. Novas classificações surgem a todo momento e novos tratamentos também. Por isto, sugiro que se procure um especialista que tenha experiência no tratamento desta doença, principalmente se é um caso de linfoma mais raro, que o médico pode nunca ter visto um igual.

9-Linfoma pode ter metástase?

Não, a classificação de metástase não se aplica aos linfomas porque a célula doente, o linfócito, viaja pelo sangue livremente. Assim, muitos tipos de linfomas de bom prognóstico podem ser diagnosticados com doença em vários locais do corpo.


10-Quais são as formas de tratamento de um linfoma?

Depende do tipo de linfoma e do tipo de paciente. O tratamento de um linfoma em uma pessoa de 30 anos vai ser diferente de uma pessoa de 90 anos.
Além disto, existem linfomas que sequer precisam de tratamento enquanto em outros casos podemos recomendar transplante de medula.
Neste blog, procuraremos esclarecer estas questões.

Benvindo ao fantastico universo dos linfomas.

Devido ao enorme número de comentários para esta postagem, optei  por fazer uma postagem complementar (10 Perguntas Básicas - suplemento à parte 1).  Faça seus comentários lá, por favor.
Abraços.