segunda-feira, 23 de agosto de 2010

Tratamento da esclerose múltipla e da esclerodermia com transplante autólogo de medula óssea

Este blog destina-se aos linfomas mas, volta e meia, coloco informações de interesse mais geral.

Em meados de abril, assisti a um Globo Repórter cujo tema foi "tratamentos com célula-tronco".

Entre as diferentes aplicações abordadas, minha atenção foi despertada pelo relato de pacientes com uma doença neurológica chamada esclerose múltipla que haviam obtido grande melhora com o transplante autólogo de medula óssea.

Bem, já acompanho o trabalho do Dr Julio Voltarelli há algum tempo. Ele lidera o grupo brasileiro de estudo do transplante autólogo como tratamento de um grupo de doenças conhecido como autoimunes, onde o sistema imunológico do paciente ataca órgãos do próprio.

Recentemente, foi publicado o Consenso Brasileiro para o uso do transplante de medula como tratamento de doenças autoimunes (disponível gratuitamente em:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842010000700018&lng=en&nrm=iso

Afinal, onde entro nisto?

Bem, quem acompanha este blog sabe que além de linfomas tenho grande interesse em transplante de medula, principalmente o transplante autólogo, que utilizamos como tratamento de pacientes com linfoma que recaem após uma quimioterapia tradicional.

O uso deste tipo de transplante em doença autoimunes, consideradas como doenças benignas, sempre foi motivo de debate, embora o resultado dos estudos sempre tenha sido bastante favorável.

Depois do assunto ter sido abordado no Globo Repórter de forma tão favorável, senti que poderíamos estar passando da fase de pesquisa para uma indicação de tratamento.

No consenso brasileiro, está claramente indicado que existem duas doenças nas quais o transplante autólogo tem sua indicação autorizada fora de um protocolo de pesquisa:

Esclerose Múltipla nas formas maligna ou resistente aos tratamentos convencionais

Esclerose sistêmica

Muito se fala que na esclerose múltipla a sobrevida do paciente não é afetada e, por isto, seria intolerável o uso de um tratamento com a toxicidade do auto-transplante.

Será que um paciente com incontinência urinária decorrente da doença também acha isto?

Ou um paciente que está em cadeira de rodas devido à progressão da doença?

Ou um paciente que tem múltiplas crises anuais que evolui com piora neurológica progressiva?

No caso da esclerose sistêmica, a indicação vem da pouca eficácia de outros tratamentos.

Creio que o auto-transplante deve ser uma entre outras opções de tratamento para etas doenças. Devemos discutir os riscos e benefícios com os pacientes e estes devem participar da decisão de fazer ou não.

O que não podemos é desconhecer o que foi colocado em uma publicação da importância do Consenso Brasileiro em Transplante de Medula.

A propósito, o tratamento no transplante, a base de ciclofosfamida e ATG, é menos tóxico do que aqueles que usamos nos linfomas.

domingo, 13 de junho de 2010

Novidades em Linfoma - Congresso Americano de Oncologia Clínica (ASCO)

Prezados,

O Congresso americano ocorreu há cerca de uma semana atrás e neste final-de-semana está acontecendo o Congresso Europeu de Hematologia sobre o qual desejo escrever oportunamente.

Em relação aos americanos, apareceram algumas novidades interessantes. Vamos a elas:

Estudo mais esperado:

"Rituximab maintenance for 2 years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy"
G. A. Salles e cols.

Este é o estudo PRIMA, cujos resultados são esperados há cerca de dois anos, pelo menos.

O tratamento atual mais indicado para o linfoma não-Hodgkin Folicular inclui o uso de um anticorpo conhecido como rituximabe (Mabthera) associado com uma quimioterapia.

Há cerca de três anos, dois estudos demonstraram independentemente que, em pacientes com recaída de linfoma folicular, a administração de rituximabe após um segundo tratamento (manutenção) era melhor do que uma simples observação.

No entanto, este achado acabou sendo extrapolado para pacientes em primeiro tratamento, o que não é cientificamente acertado, pois até então não havia estudo com este tipo de paciente.

Pois bem, no estudo PRIMA, foram incluídos 1217 pacientes com linfoma folicular recém-diagnosticado.

Estes pacientes foram tratados com uma combinação de 8 doses de rituximabe com 8 doses de quimioterapia a escolha dos investigadores (poderia ser CHOP, COP ou FCM).

Os pacientes que tivessem uma boa resposta foram separados (randomizados) em dois grupos: em um deles nada foi feito (observação) e no outro foi feita uma dose de rituximabe a cada oito semanas por dois anos (manutenção).

A quantidade de pacientes que tiveram piora ou re-aparecimento da doença ao final de dois anos foi de 18% no grupo que fez manutenção contra 34% no grupo que fez observação, o que foi uma diferença significativa quando usados testes estatísticos adequados.

O outro lado da moeda foi que houve 22% de infecções no grupo de observação e 37% no grupo manutenção.

Para mim, esta questão ainda não está resolvida porque não se sabe ainda qual o impacto deste maior número de recaídas em relação à sobrevida dos pacientes. O linfoma folicular é uma doença crônica e costuma responder bem a outros tratamentos. Talvez, nos pacientes mais jovens, eu seja tentado a fazer a manutenção daqui para frente mas, francamente, tenho medo deste excesso de infecção quando trato pacientes idosos.

Creio que o melhor é esperar os anos passarem para vermos se realmente os pacientes que recebem doses de manutenção vivem mais (e melhor) do que aqueles que não recebem-na.
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Agora, uns curtinhos:

"Randomized study of rituximab in patients with relapsed or resistant follicular lymphoma prior to high-dose therapy as in vivo purging and to maintain remission following high-dose therapy"
R. Pettengell e cols.

Neste importante estudo, 280 pacientes com linfoma folicular foram submetidos a um transplante autólogo de medula. A grande maioria tinha recaído após um tratamento anterior.
A pergunta básica foi:
Adianta fazer rituximabe antes do transplante?
Adianta fazer rituximabe após o transplante?
O resultado foi que os pacientes que fizeram o rituximabe após o transplante (manutenção) tiveram um resultado melhor do que aqueles que não fizeram.
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"Effect of early chemotherapy intensification with BEACOPP in high-risk, interim-PET positive, advanced-stage Hodgkin lymphoma on overall treatment outcome of ABVD"
F. Fiore e cols.

O PET (tomografia por emissão de pósitrons, sob a forma de glicose) é um exame que desde a semana passada tem cobertura obrigatória por parte das operadoras de planos de saúde.
O paciente com linfoma de Hodgkin que tem um PET positivo após o segundo ciclo de quimioterapia parece ter uma maior chance de recaída e não-resposta ao tratamento habitual que é uma quimioterapia chamada ABVD.
Existe uma outra quimioterapia chamada BEACOPP intensificado que parece ser mais eficaz que o ABVD, mas tem muito mais efeitos colaterais.
Neste trabalho, os pacientes começaram o tratamento com ABVD e, após dois ciclos, mudaram para o BEACOPP se o PET estivesse positivo.
Infelizmente, esta estratégia foi mal sucedida já que houve muito mais recaída e progressões de doença no grupo com PET positivo. Novas formas de tratamento devem ser exploradas para estes pacientes.

domingo, 11 de abril de 2010

Novos tratamentos em linfoma

Prezados,

a algum tempo não coloco uma mensagem neste blog.

Ocorre que estou envolvido com uma aula para o dia 30 de abril.

Trata-se de um evento internacional e aula tem um título instigante.

"New targeting treatments in lymphoma" (novos tratamentos-alvo em linfoma)

Targets são os novos medicamentos que agem sobre a doença através do bloqueio ou estimulação de determinadas proteínas dentro da célula que - direta ou indiretamente - acabam por determinar um bloqueio do crescimento e desenvolvimento da célula maligna.

Este é o tratamento do futuro.

Falarei sobre medicações que sequer estão aprovadas para uso nos linfomas.

Posso adiantar o nome dos meus candidatos a futuros tratamentos para linfomas:

1-ofatumumabe
2-SGN-35
3-Panobinostate
4-Everolimus (Rad001)

Os dois primeiros são anticorpos. O primeiro é um anti-CD20 aparentemente mais forte que o rituximabe e o segundo é um anti-CD30 ligado a uma toxina que parece ser muito bom para linfoma de Hodgkin e para alguns linfomas T.

Um abraço a todos.

quarta-feira, 10 de março de 2010

Linfoma de Hodgkin de bom prognóstico

Hoje, vi uma moça de cerca de 20 anos. Um dia, ela sentiu um "caroço" na base do pescoço, do lado esquerdo.

Não apresenta mais nenhum sintoma.

Nada mais de anormal no exame físico.

Foi feita a biópsia do gânglio e o resultado foi Linfoma de Hodgkin subtipo esclerose nodular. Surpresa?

Não. Este subtipo do linfoma tem o seu pico de incidência nas mulheres jovens. Frequentemente ele aparece no pescoço e/ou na parte interna do tórax.

Algumas vezes, quando ele está escondido lá dentro do peito, os sintomas associados com ele vão predominar: febre, sudorese noturna, emagrecimento e, principalmente, coceira intensa no corpo.

No caso da jovem que vi hoje, o linfoma está classificado como bom prognóstico:

Não tem doença na barriga ou pelve.

Não tem doença em outro órgão.

Não tem os sintomas descritos acima.

Tem menos de 4 cadeias de gãnglios acomentidas.

Tem menos de 50 anos.

O Gãnglio no pescoço tinha menos de 10 cm de diâmetro.

Ótima chance de cura, ao redor de 95%.

Poderíamos optar por dois tipos de tratamento:
-2 ciclos de quimioterapia (esquema ABVD) com radioterapia
-4 ciclos de quimoiterapia sem radioterapia.

Optamos por avaliar a tolerância da paciente à quimioterapia. Se após 2 ciclos não houver mais nenhuma doença e a tolerância for boa, optaremos por seguir sem radioterapia. A radioterapia da base do pescoço está associada com perda da função da tireóide.

Se ela não tolerar muito bem a quimioterapia, completaremos com radioterapia.

Tratar um linfoma é tratar um paciente e não uma doença. O tratamento que prescrevemos para um pode não ser o ideal para outro. Por isto, acho que é uma mescla entre ciência e arte.

Mas isto é outra história.

Um abraço!

quarta-feira, 3 de março de 2010

O linfoma da Dilma

Prezados,

Segundo li no site da Veja, o linfoma da Ministra Dilma foi diagnosticado por uma biópsia de um gânglio axilar esquerdo de 2,5 cm. Nada mais foi encontrado.

O tipo de linfoma foi:

LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B

Algumas noções sobre o caso:

Este linfoma é considerado um linfoma agressivo.

Isto traz uma boa e uma má notícia.

A boa é que ele é curável.

A má é que se ele não puder ser curado, a expectativa de vida não é otimista.

O linfoma de grandes células B é o mais comum dos linfomas.

O resultado do tratamento pode ser avaliado pelo índice de prognóstico internacional.

São fatores de mau prognóstico: idade maior do que 60 anos, presença de doença em órgãos acima e abaixo do diafragma, aumento de desidrogenase lática (LDH) no sangue, presença de dois ou mais focos de doença fora do sistema ganglionar e o estado físico do paciente.

Acredito que a Ministra tinha apenas 1 fator adverso, a idade.

A presença de um único fator tem o mesmo significado de nenhum fator.

A chance de cura da ministra chega a 90%!!! obviamente, estou considerando o uso do rituximabe que, como ela não foi tratada no SUS, foi administrado e aumenta a chance de cura em pelo menos 10%.

Incrível a insensibilidade das autoridades que sequer cogitam em liberar o rituximabe para a tabela APAC que é remunerada no SUS.

Parabéns Ministra. Grande chance da Sra ter escapado desta doença.

Um abraço a todos.

terça-feira, 2 de fevereiro de 2010

Não percam, em breve, uma discussão sobre o linfoma da Dilma

Linfoma versus Leucemia versus Linfoma Leucemizado - como entender esta sopa de letrinhas?

Uma questão-chave que passa pela cabeça de todo estudante de medicina quando participa do curso de Hematologia e que, certamente, atiça a curiosidade dos pacientes com estas doenças é qual a diferença entre linfoma e leucemia. Seré que um linfoma pode "virar" uma leucemia?

A resposta para esta pergunta não é tão fácil.

Um linfoma é geralmente diagnosticado como um tumor, seja ele um gânglio aumentado, uma lesão da pele, do estômago, do cérebro, etc. As células malignas do linfoma são sempre linfócitos mais "maduros", ou seja, que já estão prontos para atuarem na sua função normal que é o controle das defesas do organismo.

Uma leucemia é ,na maioria das vezes, uma doença´"líquida" que aparece no sangue e na medula. A medula é a fábrica do sangue e ela se situa no "tutano" dos ossos, principalmente o quadril e as costelas e tem uma consistência meio gelatinosa, meio líquida.

Desta forma, ao contrário dos linfomas, não precisamos escolher o local para biopsiar a doença pois onde quer que exista medula ou sangue, nós poderemos fazer o diagnóstico de leucemia.

A maioria das leucemias das crianças é causada por células da mesma linhagem dos linfócitos, só que mais jovens, na fase onde ainda não são capazes de agir como os linfócitos. Estas células são chamadas de Linfoblastos.

A maioria das leucemias agudas dos adultos é de um outro tipo de célula que não vai formar os linfócitos. São os mieloblastos e são os precursores dos neutrófilos.

Dito assim, parece fácil. A pergunta é então por que é feito o exame da medula óssea nos pacientes com linfoma, se eu disse que a doença está nos gânglios?

A resposta é que muitos tipos de linfomas também "invadem " a medula óssea, mas neste caso, a infiltração costuma ser mais localizada e não generalizada como nas leucemias. Nós costumamos chamar os linfomas que infiltram muito a medula de linfomas leucemizados.

Finalmente, existe o caso da leucemia linfocítica crônica. Ao contrário das leucemias agudas, a célula que está defeituosa é um linfócito maduro, destes que se aparecer na forma de um tumos pode ser denominado de "linfoma de pequenos linfócitos". Entretanto, esta doença aparece difusamente no sangue e na medula e por isto ganhou a alcunha de leucemia.

O tratamento muitas vezes pode ser semelhante para linfomas e leucemias. Assim, o linfoma linfoblástico e o linfoma de Burkitt são tratados como leucemias. Já a leucemia linfocítica crônica pode ser tratada como um linfoma.

É confuso mas tem lá a sua lógica.

Um abraço.

terça-feira, 26 de janeiro de 2010

a nova esperança de cura para a leucemia - ou - como melhorar o resultado do transplante de cordão

Prezados,
ultimamente fomos bombardeados pela grande notícia do surgimento de uma "nova esperança para o tratamento das leucemias".
No último Fantástico, por exemplo, a notícia apareceu.

Como sou meio São Tomé fui verificar o que foi publicado na Nature Medicine.

Os autores são ótimos pois pertencem ao maior centro de transplante de medula do mundo, que é o Fred Hutchinson Cancer Center em Seattle.

Aí vai o trabalho:

Qual é o problema atual?

O sangue do cordão umbilical é uma ótima fonte de células para transplante, entretanto, a quantidade de sangue coletado é muito pequena, cerca de 10 vezes menor do que a de uma medula coletada de um adulto. Os problemas que surgem desta discrepância são vários, mas o artigo destaca a maior demora na recuperação da defesa contra infecções o que ocasiona um maior risco de morte.

Uma forma de amenizar isto é aumentar o número de cordões por transplante para dois. Na prática, o número de células continua muito menor.

Qual o objetivo do estudo?

Tentar aumentar a quantidade de células no laboratório para possibilitar a diminuição do período de imunidade baixa.

Como foi feito?

Em resumo, eles estimularam a multiplicação das células utilizando uma substância denominada NOTCH.

Quais foram os resultados?

Os pesquisadores conseguiram multiplicar as células e o resultado foi testado em cerca de 10 pacientes com sucesso.

Limitações do estudo:

A técnica ainda não está disponível comercialmente e foi testada em um número muito pequeno de pacientes de um hospital de ponta. Será que é possível repeti-la por aqui?


Conclusão:


Esta técnica permitirá um maior número de transplantes.
Novos medicamentos precisam ser desenvolvidos para curar os pacientes sem a necessidade deste procedimento.
No Brasil, o transplante de cordão ainda é incipiente. Temos muito o que melhorar.

Um forte abraço.

domingo, 24 de janeiro de 2010

Transplantes em linfomas

Qual as diferenças entre o transplante autólogo e o alogênico?

O transplante autólogo é muito útil para linfomas que têm um comportamento mais agressivo. Esta definição é um tanto subjetiva mas existem situações onde não existe mais muita dúvida da sua indicação, principalmente porque o sucesso com a quimioterapia convencional é muito limitado.

O paciente que é portador de linfoma de Hodgkin tem uma chance de cura bastante alta com o primeiro tratamento, seja ele ABVD, stanford V, C-MOPP/ABV com ou sem radioterapia, mas, no caso de este primeiro tratamento não ter sucesso, a chance de uma cura com quimioterapia fora do transplante é menor do que 20% mas com o transplante pode chegar a 60-70%.

O mesmo pode ser falado do linfoma difuso de grandes células, que é o linfoma mais comum.

O linfoma da célula do manto, que é um linfoma particularmente resistente à quimioterapia, também pode ser erradicado por longo tempo com este transplante.

O que é o transplante autólogo?
1- não há nenhuma cirurgia envolvida
2- a "medula" é colhida através da veia do paciente.
3- a quimioterapia é de altas doses.
4- os maiores riscos se devem aos efeitos colaterais do quimioterapia e são, basicamente, infecções, sangramentos e anemia.

Já no transplante alogênico, existe uma mortalidade relacionada ao procedimento bem mais alta do que no autólogo apesar de não usarmos altas doses de quimioterapia na maioria das vezes.

No entanto, o transplante alogênico oferece algo que NENHUM tratamento pode oferecer para os linfomas menos agressivos.

A possibilidade de CURA.

A questão é saber em que situações o risco de uma morte prematura por complicações do transplante é um risco a ser corrido diante da possibilidade de cura.

O mais dramático é que esta opção deve ser escolhida precocemente para melhorar as chances do paciente.

Apenas como exemplo, há cerca de 10 anos, a maior indicação para este tipo de transplante foi a leucemia mielóide crônica. Os pacientes sem possibilidade de fazer o procedimento eram tratados com interferon ou bussulfan. Quando os dois grupos foram comparados, a vantagem do transplante só ficou evidente a partir de 8 anos da realização do procedimento.

Daí, o pensamento de que quanto mais jovem o paciente maior será o benefício do transplante.

Na minha opinião, a melhor indicação de transplante alogênico em linfomas hoje seria o paciente jovem e com boa saúde que é portador de linfoma folicular ( o segundo mais comum) que teve uma curta resposta a uma quimioterapia (em geral, menos de 3 anos de remissão).

Um abraço,

Rony

terça-feira, 19 de janeiro de 2010

transplante alogênico, autólogo e linfomas

Olá amigos,

Na mensagem anterior, procurei diferenciar os dois tipos de transplantes que estão na lista da ANS como procedimentos obrigatórios para os convênios e seguros-saúde.

Hoje, falarei das principais indicações:

Transplante autológo (auto-transplante)- mieloma múltiplo, linfomas agressivos que não responderam bem ao primeiro tratamento (difuso de grandes células, Burkitt, Hodgkin), alguns linfomas mais raros como parte do tratamento inicial (linfoma da célula do manto, linfoma T periférico, angio-imunoblástico) e alguns linfomas menos agressivos em situações especiais (linfoma folicular). Além disto, este tipo de transplante também tem sido usado em tumores de células germinativas. Uma área muito promissora, mas ainda em fase de testes, é a das doenças auto-imunes tais como a esclerose múltipla.


Transplante alogênico

Leucemias Agudas
Anemia aplástica
Leucemias crônicas em situações especiais
Mielofibrose
Mielodisplasia
Linfomas que recaem após o transplante autólogo ou pacientes que não podem fazer o autólogo como pacientes os quais não conseguimos coletar medula e outros em que a medula está tão contaminada por linfoma que não vale a pena coletá-la. Os tipos de linfoma onde este tratamento vem sendo feito são os linfomas foliculares, macroglobulinemia de Waldestrom, linfoma de Hodgkin e outros menos frequentes.

Esta é apenas uma lista simplificada. É claro que uma cuidadosa análise caso a caso é essencial para a segurança do tratamento.

domingo, 17 de janeiro de 2010

Transplante de medula entre irmãos agora tem cobertura obrigatória - o que os linfomas tem a ver com isto?

Prezados,

Depois de algum tempo em que não encontrei tempo para atualizar este blog, espero retomá-lo com a mesma força de antes, agora já em terras brasileiras.

Creio que é uma boa hora para explicar o que pode mudar para as pessoas com linfomas, agora que a ANS colocou o transplante de medula entre irmãos, também conhecido com transplante alogênico, na lista de procedimentos com cobertura obrigatória.

Primeiro, vamos diferenciar os tipos de transplante:

1-O transplante autólogo ou auto-transplante é um procedimento que já tem cobertura há alguns anos. Neste tipo de transplante, as células-tronco do paciente são colhidas usualmente do sangue e estocadas na forma congelada. Os pacientes são submetidos então a uma quimioterapia de altas doses e, em seguida, recebem as células de volta para recuperar a função da medula.

2-No transplante entre dois indivíduos ou alogênico, a medula pode ser coletada de um dos irmãos (neste caso o transplante é aparentado) ou de um doador voluntário que tenha uma medula compatíve (transplante não aparentado). O paciente pode receber uma quimioterapia de altas doses (transplante mieloablativo) ou de doses menores (não-mieloablativo ou de intensidade reduzida).

Os dois tipos de transplante funcionam de forma bem diferente. No auto-transplante, como já dito, a medula colhida basicamente encurta o tempo em que o indivíduo ficará sem as defesas imunológicas e, portanto, suscetível a infecções.

No transplante alogênico, as células do doador podem reconhecer as células do receptor, inclusive as células malignas, como "inimigas" e atacarem elas em um efeito denominado reação enxerto-contra-linfoma (no caso da doença ser atacada) ou de enxerto-contra-hospedeiro (no caso do ataque ser contra órgãos do receptor, tais como pele ou intestino). Outra vantagem deste transplante é que a medula não tem nenhum tipo de contaminação com células malignas, pois foi retirada de outra pessoa.

O procedimento que foi colocado na nova lista da ANS foi o transplante alogênico aparentado.

E eu, o que tenho a ver com isto?

Bem, eu participo de uma equipe que já faz transplantes autólogos no Rio de Janeiro há mais de 6 anos.

Também tive a honra de ter contribuido para que a Clínica São Vicente da Gávea tenha sido autorizada a realizar o transplante entre parentes há cerca de um ano e pretendo realizar este transplante juntamente com os meus colegas agora que os seguros-saúde terão que autorizá-los.

Mas, este blog é sobre linfomas.

E é sobre o uso do transplante como tratamento dos linfomas que falaremos nas próximas postagens.

Basta dizer que mais da metade dos transplantes alogênicos realizados no Memorial Sloan-Kettering de Nova Iorque são em linfomas.

Um forte abraço.