Linfoma de zona cinzenta - Atenção para o diagnóstico

Recebi um paciente para segunda opinião.

Tratava-se de um adulto na faixa dos 30 anos, homem, cuja doença apareceu como febre.

Foi feito um raio X de tórax e lá estava uma tremenda massa no mediastino (área acima do coração).

Foi feito uma punção por agulha cujo laudo foi um tipo comum de linfoma, conhecido como linfoma difuso de grandes células B (linfoma que acometeu a presidenta). Neste caso, pensaríamos em um subtipo incomum deste linfoma que é o "primário de mediastino".

O caso ficou realmente estranho quando eu vi o resultado da imunoistoquímica, que é uma técnica utilizada para confirmar o diagnóstico do patologista.

O resultado típico de um linfoma difuso de grandes células é: CD20++ , Oct-2 Neg , CD30 variável.

Qual não foi a minha surpresa quando o resultado foi: CD20 neg, Oct-2 positivo forte, CD30 positivo forte.

Esta marcação é compatível com outro tipo de linfoma, o linfoma de Hodgkin.

Resumindo, estava diante de um linfoma com "cara" de linfoma difuso de grandes células mas "focinho" de linfoma de Hodgkin.

Mandei na lata: Será que não é um linfoma de zona cinzenta?

O acompanhante ficou pasmo e disse que este foi o resultado da segunda biópsia, feita após o paciente ter falhado a 2 esquemas de tratamento.

Esta é a história do linfoma de zona cinzenta. Muito resistente à quimioterapia. O único tratamento que parece funcionar deve incluir radioterapia.

Moral da história:  linfoma é doença para quem está atualizado. Temos que analisar todos os exames a luz da nossa experiência. Não fui nenhum gênio de desconfiar do diagnóstico. Tinha lido uma penca de artigos na metade do ano (inclusive fiz um post para este blog).

Cada vez mais, o oncologista geral terá dificuldade. Isto é natural. Nos Estados Unidos, a maioria dos grandes hospitais têm serviços especializados em linfomas.

 Um abraço.

Linfomas -- terapias alvo - o futuro do tratamento

Prezados,
fechando a série de artigos básicos, temos este terceiro artigo.

Aqui, me proponho a sair do mesmo.

Temos vários tratamentos consagrados para linfomas, a saber:

1- quimioterapia
2- radioterapia
3- transplante de medula
4- rituximabe - anticorpo monoclonal

E no futuro, o que virá? É uma vergonha, mas aqui falarei de medicamentos que, em muitos casos, já são antigos nos países desenvolvidos.

1- Bendamustina - já é primeira linha para tratamento de linfoma folicular na Europa- e olha que, por lá, ninguém rasga dinheiro...

2- Brentuximabe vedotin - maiores taxas de resposta já registradas em pacientes com linfoma de Hodgkin recaído. Trata-se de uma mistura de anticorpo (anti-CD30) e quimioterapia.

3- Imunomoduladores - exemplo é a eficácia da lenalidomida em leucemia linfocítica crônica e do everolimus no linfoma do manto.

4- Novas gerações de anti-CD20 tais como ofatumumabe e obinotumomabe.

5- Ibrutunube, droga oral com resultados extraordinários em leucemia linfocítica crônica de mau prognóstico.

6- Melhorias para o transplante:
     Melhora da mobilização com o uso do plerixafor

Enfim, se até a radioimunoterapia que tem décadas de uso nos EUA não chegou por aqui, o que esperar dos outros?

Um abraço.

Linfoma : definição, tipos, introdução PARTE 2

Como os linfomas aparecem?

Para que um linfócito adquira o perfil de uma célula maligna, e assim seja o precursor de um linfoma, algumas condições precisam ser satisfeitas:

1- Imortalidade - uma das características básicas do câncer é a perda da capacidade de autodestruição da célula anormal, um mecanismo conhecido como apoptose. Por incrível que pareça, todas as células são equipadas com uma bomba-relógio. Se não fosse assim, nossos dedos pareceriam com os do sapo com membranas entre os dedos. No caso dos linfócitos, além de linfomas, podem ocorrer doenças autoimunes como o lupus, o vitiligo, tireoidite de Hashimoto quando linfócitos anormais não são destruídos.  Uma das substâncias que as células do linfoma podem fabricar para evitar a apoptose é o Bcl-2. Linfomas foliculares são positivos para Bcl-2. Muitos linfomas difusos de grandes células também.

É claro que a imortalidade dos linfócitos pode ser benéfica, quando a célula é normal. Um exemplo disto são os linfócitos de memória , que são as células fabricadas quando recebemos as vacinas. Por isto, a defesa contra as infecções prevenidas por vacinas costumam persistir por muitos anos. Outro exemplo é a imunidade adquirida após infecções virais, tais como catapora, sarampo, rubéola e caxumba, a qual persiste por toda a vida.


2- Multiplicação acelerada - de algum modo, a partir de uma célula alterada, surgem tumores que podem pesar vários kilos. Isto pode acontecer ao cabo de vários anos nos linfomas mais lentos, tais como o mieloma múltiplo ou o linfoma linfocítico tipo-LLC. Outras vezes, a doença evolui em poucos meses. Neste caso, as células precisam de uma alta capacidade de multiplicação. Esta capacidade de multiplicação aliada à imortalidade é que permite o aparecimento da doença. Também se conhecem agentes que, quando aumentados nas células, induzem proliferação acelerada. Um exemplo é o c-myc. O linfoma de Burkitt é o mais agressivo dos linfomas. A velocidade de duplicação deste linfoma é medida em semanas. A alteração genética comum a todos os linfomas de Burkit é o excesso de c-myc.

Também neste caso cabe a ressalva: multiplicação acelerada pode ser muito útil em caso de infecções por exemplo. Só que neste casos ocorre a morte das células depois que a infecção é tratada.


3- Escape imunológico - este é o mecanismo mais complicado. Sabemos que a complexidade do corpo humano é imensa. De tempos em tempos, células defeituosas são formadas. Existem, no sistema imunológico, células capazes de reconhecer e atacar as células malignas. Particular atenção é dada a um grupo de linfócitos denominados "natural killer cells" (células naturais assassinas) que parecem ser eficazes neste ataque.

Um exemplo cabal disto é a eficácia do transplante de medula óssea para o tratamento de linfomas T e foliculares. Quanto maior a atividade dos linfócitos criados depois do transplante, maior a chance de cura.

Outro exemplo é o aumento da incidência de  linfomas em pacientes com imunodepressão pela SIDA (AIDS).


Alguns defeitos celulares são marcadores de linfoma e são usados para o seu diagnóstico. Exemplos:
- positividade para T(8;14) e linfoma de burkitt
-positividade para ciclina D1 no linfoma do manto
-positividade para T(14;18) nos linfomas foliculares

Certos agentes infecciosos têm potencial cancerígeno:
vírus da hepatite B
vírus de Epstein-Bahr
vírus HTLV-1

Parece complicado?

E é.

Muita pesquisa está sendo feito nesta área. Novos tratamentos podem explorar estes mecanismos.

Mas isto poderá ser tema de outro post.

Um abraço.

Linfomas de pele: Micose fungóide , zona marginal (MALT), folicular e linfoma da perna

Prezados, Resolvi fazer um intervalo na série sobre "princípios dos linfomas porque recebi alguns pacientes com linfomas de pele. Como são tipos de linfoma relativamente incomuns, cabe alguns esclarecimentos:

1- Os linfomas de pele mais comuns são chamados de micose fungóide. Eles são linfomas do tipo T e que costumam aparecer como lesões em áreas do corpo que não pegam sol. O tratamento varia de acordo com o tamanho, profundidade e quantidade das lesões. Costuma ter uma evolução lenta.

2- Menos comuns, mas não raros, estão os linfomas do tipo B. A curiosidade aqui é que eles são muito mais comuns que os linfomas T quando pensamos em linfomas de uma maneira geral, envolvendo os gânglios (só para se ter uma idéia, os 6 tipos mais comuns de linfoma são B).

3- Os três tipos de linfoma B de pele têm uma contra-partida em um linfoma do gânglio. Entretanto, em todos os casos, estes linfomas só se apresentam na pele.

4- Linfoma  B de zona marginal é semelhante ao encontrado no estômago, no pulmão e na tireóide (coletivamente conhecidos como MALT, de "mucosal associated lymphoid tissue"). A curiosidade é que em muitos casos existe associação com bactérias e o tratamento pode ser até antibiótico (notadamente nos linfomas de estômago e glândula lacrimal) e em outros existe associação com infecção pelo vírus da hepatite B ou C. Ele costuma ser um linfoma "bem comportado" cujo tratamento principal é local.

5- Linfoma centro folicular é semelhante ao linfoma folicular que aparece nos gânglios e é dos mais comuns. Assim como o outro, o linfoma de pele costuma ser pouco agressivo. No entanto, existem diferenças que devem deixar o patologista atento para não errar o diagnóstico: eles não apresentam a T(14;18) e podem ser Bcl-2 negativos.

6- Linfoma B da perna é a contra-partida do linfoma B de grandes células e é o mais agressivo dos linfoma de pele. Em geral, necessita de tratamento com quimioterapia e, apesar do nome, pode aparecer em outros lugares além da perna. A característica principal é que, na imunoistoquímica, o CD10 é negativo e o MUM1 é positivo.

Um abraço.

Linfoma : definição, tipos, introdução PARTE 1

Prezados, já faz alguns anos que escrevo este blog.

Muita coisa já ficou para trás.

 Daí, imaginei que deveria rever posts que ficara, lá para trás.

Por que não começarmos bem do início? O que é um linfoma?

LINFOMA é um tumor de linfócitos.

Favor não confundir com LIPOMA, que é um acúmulo de gordura que aparece como nódulos moles abaixo da pele. São totalmente benignos e, algumas vezes, são retirados por cirurgia para aliviar sintomas locais. 

LINFOMA é um tumor de linfócitos. Linfócitos são células que nascem na medula óssea, que é a nossa fábrica do sangue. A medula óssea é a parte vermelhinha que aparece no interior dos ossos, o "tutano".

Uma vez formados dentro dos ossos, principalmente na bacia, esterno e costelas, os linfócitos passam para a corrente sanguínea e são levados para outros órgãos. Alguns vão para os gânglios (linfonodos, "inguas") enquanto outros vão para o timo, que é um órgão que repousa sobre o coração, para a pele, intestino, etc. 

Como pode ser entendido a partir do parágrafo anterior, existem linfócitos em praticamente todos os órgãos do corpo. Para aumentar a variedade, existem órgãos que "adquirem" linfócitos em casos de inflamações, tais como o estômago e a glândula tireóide.

Então, se o linfoma é um tumor de linfócitos, ele pode surgir em qualquer um dos locais onde existam linfócitos.

Assim, podemos dividir os linfomas de acordo com o órgão acometido. Por exemplo, existe o linfoma de sistema nervoso que aparece no cérebro, o linfoma MALT que aparece no estômago, o linfoma linfoblástico que aparece no timo, o linfoma linfoplamocitóide que costuma aparecer na medula, o linfoma viloso que aparece no baço, o linfoma de tireóide, etc.

O local mais comum de aparecimento de um linfoma é nos gânglios. Existem gânglios em praticamente todos os lugares do corpo e eles são importantes para a defesa contra infecções. É por isto que eles crescem nesta situação e, as vezes são confundidos com tumores, isto é, linfomas. Um exemplo é o crescimento das amígdalas nas infecções de garganta.

Dentro dos gânglios, os linfomas podem aparecer de diversas formas. Isto ocorre porque, uma vez dentro do gânglio, o linfócito começa a "amadurecer". Ele passa por diversas fases deste processos e em cada uma delas há o potencial para gerar um linfoma.

Dependendo da fase do linfócito e da região do gânglio que ele habita, diferentes tipos de linfoma aparecem. Por exemplo, uma das regiões mais importantes do gênglio é o centro germinativo. Nesta região, surgem o linfoma difuso de grandes células B, o linfoma folicular, o linfoma de Hodgkin, o linfoma de Burkitt e, possivelmente, o linfoma angioimunoblástico.

No entorno do centro germinativo, aparece o linfoma do manto e, no entorno deste último, o linfoma de zona marginal. Os nomes dos linfomas foram padronizados pela Organização Mundial de Saúde.

Mas, afinal, como é que os linfomas aparecem?

Aguardem a parte 2... Abraços.

Linfoma de Zona Cinzenta - Linfoma de Hodgkin ou Linfoma de grandes células mediastinal

Os linfomas são divididos em Linfoma de Hodgkin e Linfoma não-Hodgkin. Esta divisão é das mais estranhas porque o Linfoma de Hodgkin e os Linfomas não-Hodgkin são muito semelhantes. Esta semelhança pode ser tão grande a ponto de não haver como um patologista estabelecer a diferença entre eles e, portanto, o diagnóstico. Por isto, desde 2008, foi sugerido o termo "linfoma de zona cinzenta" para identificar estes casos. Tipicamente, ele ocorre em homens com linfoma em uma área acima do coração conhecida como mediastino. Comumente, o diagnóstico é por biópsia de uma massa mediastinal. Existem dois tipos de linfoma que costumam dar este acometimento: O linfoma não-Hodgkin subtipo esclerose nodular e o linfoma difuso de grandes células B de mediastino. Curiosamente, as mulheres são mais afetadas nestes dois casos. Estudos recentes têm demonstrado que esta entidade de Linfoma de zona cinzenta parece constituir um novo tipo de linfoma, diferente destes dois anteriormente citados. O curso clínico é agressivo e acredita-se que o prognóstico é pior. O melhor tratamento ainda é uma questão em aberto pois trata-se de uma entidade recentemente individualizada e bastante incomum. È preciso ainda diferenciar-se o verdadeiro linfoma da zona cinzenta de um caso em que os dois tipos de linfoma (Hodgkin e Não-Hodgkin) estão presentes no momento do diagnóstico. Enfim...a confusão só faz aumentar na Linfoma land... Mais uma vez não custa enfatizar a importância da revisão destes casos por patologistas com experiência em linfoma. Um abraço.

Transplante autólogo – tamanho único ou variado?

Já preparei vários posts abordando o uso do transplante autólogo de medula óssea (ou melhor, transplante autólogo de células progenitoras hematopoética) como tratamento para linfomas. Recentemente, me dei conta de que poderia induzir o leitor a acreditar que trata-se de um único tipo de tratamento, o que não é verdade. Chamamos de transplante autólogo a todo tratamento que inclua uma quimioterapia de altas doses seguida de uma infusão de células da medula óssea do próprio paciente. A lógica do procedimento é simples: uma quimioterapia tradicional pode funcionar em muitos tipos de doenças porém, em doenças mais resistentes uma dose muito maior desta quimioterapia pode ser necessária para produzir o mesmo efeito. O problema é que os efeitos colaterais da quimioterapia também vão aumentar quando se eleva a dose. Notadamente, a medula óssea, onde o sangue é produzido, é um local muito sensível a esta quimioterapia de altas doses. Por isto, antes do transplante propriamente dito, coletamos um pouco das célula de medula do paciente e congelamos o material. Depois, após a quimioterapia, esta “medula” é descongelada e devolvida para o paciente. Com isto, a fabricação de sangue pode retornar muito mais rapidamente. Quais são as principais indicações de transplante autólogo hoje em dia? 1) Linfoma de Hodgkin em recaída 2) Mieloma múltiplo 3) Linfoma difuso de grandes células B em recaída 4) Linfoma do manto em primeiro tratamento 5) Linfomas T em primeiro tratamento 6) Leucemia mielóide aguda de risco intermediário Os efeitos colaterais do transplante serão dependentes de vários fatores, a saber: 1) como foi feita a coleta das células de medula? Foi apenas com filgrastima ou foi também com quimioterapia? 2) Qual é a idade do paciente? Ele tem outras doenças? 3) Qual é o tipo de quimioterapia de altas doses utilizado? Por exemplo, um esquema muito utilizado para linfomas, o BEAM, é muito mais intenso do que o utilizado para mieloma, altas doses de melfalano. Deste modo, tome cuidado quando conversar sobre transplante com uma pessoa que já passou por ele. Apesar de mesmo nome, podem ser procedimentos bem diferentes. Um abraço.

linfomas e leucemias, avanços em 2012

Início de 2 013 e é hora de olharmos pelo retrovisor e escolhermos as boas novidades que aconteceram no ano passado. Seria muita pretensão da minha parte fazer esta escolha e assim reproduzirei aqui as escolhas das minhas melhores fontes de informação. Nesta mensagem, vem a escolha da Sociedade Americana de Oncologia, que foi publicada na edição de 1 de janeiro de 2013 do periódico "Journal of Clinical Oncology". Cabe ressaltar que escreverei sobre medicações que ainda não estão disponíveis em nosso meio, infelizmente. Maior avanço: Tratamento com lenalidomida retarda a recaida de pacientes com mieloma quando aplicada após o transplante autólogo decélulas-tronco hematopoéticas. Comentário, A maioria dos pacientes com mieloma múltiplo se beneficiam do tratamento com transplante autólogo. Entretanto, a maioria deles apresenta recaída da doença em um tempo variável. Várias tentativas de se melhorar o resultado foram feitas e a mais bem sucedida parece ser mais alguns ciclos de quimioterapia. Obviamente, trata-se de um tratamento bem tóxico. Ano passado, foi reportado por dois estudos um prolongamento importante da resposta ao tratamento em pacientes que receberam a lenalidomida após o transplante. A recaída foi, em média, de 23 meses no grupo que não utilizou a droga e de 41 meses nos que a utilizaram. Infelizmente, mais uma vez foi demonstrado um aumento pequeno mas significativo no percentual de aparecimento de outros cânceres nos pacientes que utilizaram lenalidomida (8% × 4%). Acredito que é este achado, bem como o parentesco com a talidomida e seus conhecidos e desastrosos efeitos em pacientes grávidas que levaram a ANVISA a negar por duas vezes autorização para o uso da lenalidomida em nosso meio. Avanços relevantes, Gentuzumab ozogomicina, um anticorpo utilizado no tratamento da leucemia mieloide aguda que, até onde eu sei, não está aprovado para uso no Brasil, foi a primeira droga em muitas décadas a causar um ganho na taxa de cura desta terrível doença. Em um dos estudos, o uso deste anticorpo resultou em uma melhora do resultado de 17% para 41%. Mais importante, estes resultados foram confirmados por 3 outros estudos. Em linfoma do manto e linfomas indolentes, a combinação de uma nova medicação, a bendamustina, com o mabthera, aumentou o tempo para progressão do linfoma em quase 3 anos quando comparado a um forte tratamento, o RCHOP. O laboratório Jansen tem esperança de que esta medicação seja aprovado para uso no Brasil no próximo ano. Novos medicamentos muito promissores: Ponatinibe muito ativo em um tipo muito grave de leucemia que é a leucemia mielóide crônica com resistência aos tratamentos atuais. Ibrutinibe é um novo medicamento com atividade muito boa em todos os tipos de leucemia linfocitica crônica. É uma medicação que deve ser aprovada para uso nos EUA ainda neste ano. Blinatumomabe é um anticorpo que se mostrou bastante ativo em subtipos graves de leucemia linfoide aguda. Carfilzomibe é um parente do bortezomibe com muito mais potência. Ele foi aprovado nos EUA para uso em mieloma múltiplo resistente a pelo menos duas linhas de tratamento. Sem previsão para o Brasil. Vincristina na apresentação lipossomal se mostrou útil no tratamento de pacientes com leucemia linfoide aguda em recaída. Aprovada para uso nos EUA. O fosso de medicações continua a aumentar.... Um abraço a todos, Rony